Ко-Диован (табл. п. плен. о. 80 мг+12.5 мг № 28) Новартис Фарма АГ Швейцария Новартис Фарма С.п.А Италия

Фармакологическое действие

Антигипертензивный препарат, в состав которого входят антагонист рецепторов ангиотензина II и тиазидный диуретик.
Активным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) является ангиотензин II, который образуется из ангиотензина I при участии АПФ. Ангиотензин II связывается со специфическими рецепторами, расположенными на клеточных мембранах в различных тканях. Он имеет широкий спектр физиологических эффектов, включающих в первую очередь как непосредственное, так и опосредованное участие в регуляции АД. Являясь мощным сосудосуживающим веществом, ангиотензин II вызывает прямой прессорный ответ. Кроме того, он стимулирует секрецию альдостерона и способствует задержке натрия.
Валсартан - активный и специфический антагонист рецепторов ангиотензина II, предназначенный для приема внутрь. Он действует избирательно на рецепторы подтипа AT₁, которые ответственны за известные эффекты ангиотензина II. Увеличенные сывороточные уровни ангиотензина II вследствие блокады AT₁-рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные AT₂-рецепторы, что уравновешивает эффект AT₁-рецепторов. Сколько-нибудь выраженной агонистической активности в отношении AT₁-рецепторов валсартан не проявляет. Сродство валсартана к AT₁-рецепторам примерно в 20 000 раз выше, чем к AT₂-рецепторам.
Валсартан не ингибирует АПФ, известный также под названием кининазы II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. Не наблюдается каких-либо побочных эффектов, обусловленных брадикинином. В клинических исследованиях, в которых проводилось сравнение валсартана с ингибитором АПФ, частота развития сухого кашля была достоверно (р<0.05) ниже у больных, получавших валсартан, чем у больных, получавших ингибитор АПФ (2.6% против 7.9%, соответственно). В клиническом исследовании, включавшем больных, у которых ранее при лечении ингибитором АПФ развивался сухой кашель, при лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19.5% случаев, а при лечении тиазидным диуретиком - в 19% случаев, - в то время как в группе больных, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68.5% случаев (р<0.05). Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, имеющие важное значение для регуляции функций сердечно-сосудистой системы.
При лечении валсартаном больных с артериальной гипертензией отмечается снижение АД, не сопровождающееся изменением частоты сердечных сокращений.
После назначения внутрь разовой дозы препарата у большинства больных начало антигипертензивного действия отмечается в пределах 2 часов, а максимальное снижение АД достигается в пределах 4-6 ч. После приема препарата антигипертензивное действие сохраняется более 24 ч. При повторных назначениях препарата максимальное снижение АД, вне зависимости от принятой дозы, обычно достигается в пределах 2-4 недель и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. При комбинировании с гидрохлоротиазидом достигается достоверное дополнительное снижение АД.
Точкой приложения действия тиазидных диуретиков является корковый отдел дистальных извитых почечных канальцев, где расположены высоко чувствительные к действию диуретиков рецепторы, и где происходит подавление транспорта ионов натрия и хлора. Механизм действия тиазидов связан с подавлением насоса Na⁺Cl^-, что, по-видимому, происходит за счет конкуренции за места транспорта Cl^-. В результате этого экскреция ионов натрия и хлора увеличивается примерно в одинаковой степени. В результате диуретического действия наблюдается уменьшение объема циркулирующей плазмы, вследствие чего повышается активность ренина, секреция альдостерона, выведение с мочой калия и, следовательно, снижение концентрации калия в сыворотке. Взаимосвязь между ренином и альдостероном опосредуется ангиотензином II, поэтому назначение антагониста рецепторов ангиотензина II уменьшит потери калия, связанные с применением тиазидного диуретика.

Фармакокинетика

Валсартан
Всасывание
После приема препарата внутрь всасывание валсартана происходит быстро, однако степень всасывания варьирует в широких пределах. Средняя величина биодоступности составляет 23%. Фармакокинетическая кривая валсартана имеет нисходящий мультиэкспоненциальный характер (T_1/2a

Показания

   – артериальная гипертензия (в качестве терапии 2 ряда при отсутствии адекватного контроля АД на фоне монотерапии Диованом).

Режим дозирования

Рекомендуемая доза Ко-Диована - по 1 таблетке 1 раз/сут ежедневно (1 таблетка 80/12.5 мг или, для тех пациентов, которым показано дальнейшее снижение АД, - 1 таблетка 160/12.5 мг). Максимальный антигипертензивный эффект наблюдается в первые 2-4 недели лечения.
Пациентам со слабо или умеренно выраженными нарушениями функции почек (КК>30 мл/мин) изменений дозы препарата не требуется.
Пациентам со слабо или умеренно выраженной печеночной недостаточностью небилиарного генеза, без сопутствующих явлений холестаза также не требуется изменять дозу препарата.
Безопасность и эффективность применения Ко-Диована у детей не установлены.

Побочное действие

Оценка безопасности применения Ко-Диована была проведена у более, чем 1300 больных. Нежелательные явления имели в целом слабовыраженный и преходящий характер.
Данные, приведенные ниже в таблице, основаны на результатах 2 контролируемых исследований. В эти исследования было включено 1570 больных, из них 730 получали валсартан в комбинации с гидрохлоротиазидом. Общая частота нежелательных явлений, наблюдавшихся при применении Ко-Диована, была такой же, как и при применении плацебо.
В таблицу были включены все нежелательные явления, зарегистрированные в группе больных, получавших Ко-Диован (независимо от их причинной связи с приемом исследуемого препарата), и встречавшиеся с частотой 1% и более.

С частотой менее 1% наблюдались отеки, астения и сильное головокружение. Причинная связь этих явлений с применением Ко-Диована не установлена.
Постмаркетинговые исследования свидетельствуют об очень редких случаях ангионевротического отека, сыпи, зуда и других реакций повышенной чувствительности/аллергических реакций, включая сывороточную болезнь и васкулит. В отдельных случаях наблюдались нарушения функции почек.
Со стороны лабораторных показателей: 5.8% - снижение концентрации калия в сыворотке более чем на 20% (снижение этого показателя в группе больных, получавших плацебо, составило 3.3%); 1.4% - повышение концентрации креатинина сыворотки (1.1% - для группы больных, получавших плацебо).
Валсартан
В тех клинических исследованиях, где валсартан применяли в качестве монотерапии, были отмечены также другие нежелательные явления (причем независимо от характера связи с приемом исследуемого препарата): с частотой более 1% - артралгия; с частотой менее 1% - отеки, астения, бессонница, сыпь, снижение либидо, выраженное головокружение.
Гидрохлоротиазид
Гидрохлоротиазид широко применяется в течение многих лет, причем чаще в дозах, превышающих ту, которая входит в состав Ко-Диована. При монотерапии тиазидными диуретиками, в т.ч. гидрохлоротиазидом, возможны расстройства водно-электролитного баланса и нарушения метаболических процессов; часто - крапивница и другие виды сыпи, потеря аппетита, умеренно выраженная тошнота и рвота, постуральная гипотензия, выраженность которой возрастает при приеме алкоголя, применении средств для наркоза или седативных средств, импотенция; редко - фотосенсибилизация, нарушения функции ЖКТ, запор, диарея, неприятные ощущения в животе, внутрипеченочный холестаз, желтуха, аритмии, головная боль, головокружение, расстройства сна, депрессия, парестезии, нарушения зрения, тромбоцитопения, иногда с пурпурой; очень редко - некротизирующий васкулит и токсический эпидермальный некролиз, кожные реакции, напоминающие системную красную волчанку, обострение кожных проявлений системной красной волчанки, панкреатит, лейкопения, агранулоцитоз, угнетение костномозгового кроветворения, гемолитическая анемия, реакции повышенной чувствительности, нарушения со стороны дыхательной системы (в т.ч. пневмонит и отек легких).

Противопоказания

   – тяжелые нарушения функции печени, билиарный цирроз и холестаз;
   – анурия, тяжелые нарушения функции почек (КК<30 мл/мин);
   – гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, гиперурикемия с клиническими проявлениями, рефрактерные к адекватной терапии;
   – беременность;
   – повышенная чувствительность к компонентам Ко-Диована.

Беременность и лактация

Учитывая механизм действия антагонистов ангиотензина II, нельзя исключить риск негативного влияния на плод при применении препаратов этой группы. Известно, что действие ингибиторов АПФ на матку, в случае их назначения беременным женщинам во II и III триместрах, приводит к повреждению или гибели развивающегося плода. Введение тиазидного диуретика в полость матки приводило к развитию тромбоцитопении у плода или в неонатальном периоде, а также к развитию других нежелательных явлений, которые отмечаются в последующем у взрослых. Поэтому Ко-Диован, как и любой другой препарат, оказывающий непосредственное влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), не следует применять при беременности и в период лактации. Если беременность выявлена в период лечения Ко-Диованом, препарат следует отменить как можно скорее.
Не известно, проникает ли валсартан в грудное молоко у человека.
Гидрохлоротиазид проникает через плаценту, а также выделяется с грудным молоком. Поэтому не рекомендуется применять Ко-Диован у кормящих матерей.
В экспериментальных исследованиях показано, что валсартан выделяется с грудным молоком у крыс.

Особые указания

Изменения баланса электролитов сыворотки
Следует c осторожностью применять Ко-Диован одновременно с солями калия, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями пищевой соли, а также с лекарственными препаратами, которые могут вызвать повышение концентрации калия в крови (например, гепарином).
Имеются сообщения о развитии гипокалиемии при лечении тиазидными диуретиками. Рекомендуется частый контроль концентрации калия в крови.
При применении тиазидных диуретиков может развиться гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз. Тиазиды вызывают повышение экскреции с мочой магния, что может привести к гипомагниемии.
Дефицит в организме натрия и/или объема циркулирующей крови (ОЦК)
У больных с выраженным дефицитом в организме натрия и/или ОЦК, например, получающих высокие дозы диуретиков, в редких случаях в начале лечения Ко-Диованом может возникать артериальная гипотензия с клиническими проявлениями. Перед началом лечения Ко-Диованом следует провести коррекцию содержания натрия в организме и/или объема циркулирующей крови, например, путем уменьшения дозы диуретика.
В случае развития гипотензии пациента следует уложить и, при необходимости, провести в/в инфузию физиологического раствора. После стабилизации АД лечение Ко-Диованом может быть продолжено.
Стеноз почечной артерии
Безопасность применения Ко-Диована у больных с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки не установлена.
Нарушение функции почек
Больным с нарушением функции почек при КК более 30 мл/мин, не требуется коррекции дозы препарата.
Нарушение функции печени
Не требуется изменения дозы Ко-Диована у больных со слабо или умеренно выраженными нарушениями функции печени при отсутствии явлений холестаза, хотя у этой категории пациентов препарат следует применять с осторожностью.
Системная красная волчанка
Имеются сообщения о том, что тиазидные диуретики могут вызывать обострение системной красной волчанки.
Другие метаболические нарушения
Тиазидные диуретики могут вызывать изменение толерантности к глюкозе, а также повышение концентрации холестерина, триглицеридов и мочевой кислоты в сыворотке крови.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
При назначении Ко-Диована, также как и других антигипертензивных средств, рекомендуется соблюдать осторожность при вождении автомобиля и управлении механизмами.

Передозировка

Симптомы: хотя в настоящее время сведения о передозировке Ко-Диована отсутствуют, основным проявлением, которое можно было бы ожидать, является выраженная артериальная гипотензия.
Лечение: если препарат был принят недавно, следует вызвать рвоту. При артериальной гипотензии обычным методом терапии является внутривенное введение физиологического раствора.
Валсартан нельзя вывести из организма при помощи гемодиализа по причине его значительного связывания с белками плазмы. В то же время для выведения из организма гидрохлоротиазида гемодиализ эффективен.

Лекарственное взаимодействие

Возможно усиление антигипертензивного эффекта при совместном применении с другими антигипертензивными препаратами.
При одновременном применении солей калия, калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих заменителей пищевой соли или любых других лекарственных препаратов, которые могут вызвать повышение концентрации калия в крови (например, гепарина), требуется осторожность и частое определение концентрации калия в крови.
При одновременном назначении препаратов лития с ингибиторами АПФ или тиазидными диуретиками отмечалось обратимое повышение концентрации лития в сыворотке и усиление, в связи с этим, токсических проявлений. Опыт совместного применения валсартана и препаратов лития пока отсутствует, поэтому в этом случае рекомендуется контроль концентрации лития в сыворотке.
Не было отмечено клинически значимого взаимодействия при проведении монотерапии валсартаном на фоне применения следующих лекарственных средств: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.
Поскольку в состав Ко-Диована входит тиазидный диуретик, потенциально возможно следующее лекарственное взаимодействие.
Тиазиды потенцируют действие курареподобных миорелаксантов.
Возможно уменьшение диуретического и антигипертензивного действия гидрохлоротиазида, входящего в состав Ко-Диована, при одновременном применении с НПВС (например, с производными салициловой кислоты, индометацином). Сопутствующая гиповолемия может привести к развитию острой почечной недостаточности.
Риск развития гипокалиемии повышается при одновременном назначении салуретиков, кортикостероидов, АКТГ, амфотерицина, карбеноксолона, пенициллина G и производных салициловой кислоты.
Тиазидные диуретики могут вызвать такие нежелательные эффекты как гипокалиемия или гипомагниемия, которые, в свою очередь, повышают риск развития аритмии при гликозидной интоксикации.
Может потребоваться коррекция дозы инсулина или перорального гипогликемического препарата.
Одновременное назначение тиазидных диуретиков может привести к следующим явлениям: увеличить частоту реакций повышенной чувствительности к аллопуринолу; увеличить риск развития побочных эффектов амантадина; усилить гипергликемическое действие диазоксида; уменьшить выведение почками цитотоксических препаратов (например, циклофосфамида, метотрексата) и привести к потенцированию их миелосупрессивного действия.
Повышение биодоступности тиазидного диуретика наблюдается при одновременном назначении холиноблокаторов (например, атропина, биперидена), что, по-видимому, связано со снижением двигательной активности ЖКТ и замедлением опорожнения желудка.
Сообщалось о случаях развития гемолитической анемии при одновременном назначении тиазидного диуретика и метилдопы.
Колестирамин уменьшает всасывание тиазидных диуретиков.
При совместном применении тиазидных диуретиков с витамином D или солями кальция возможно потенцирование повышения концентрации кальция в сыворотке.
Одновременное назначение циклоспорина может повысить риск развития гиперурикемии и появления симптомов, напоминающих обострение подагры.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить при температуре не выше 30°C; предохранять от действия влаги.
Не следует использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.