Фемара (таблетки п. пл. о. 2.5 мг № 30) Новартис Фарма АГ Швейцария Новартис Фарма АГ Швейцария

Фармакологическое действие

Нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор синтеза эстрогенов); противоопухолевый препарат. В тех случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от присутствия эстрогенов, устранение опосредованных ими стимулирующих воздействий является предпосылкой для подавления роста опухоли. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочечниках андрогены (в первую очередь, андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол. Поэтому с помощью специфического ингибирования фермента ароматазы можно достичь подавления биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани.
Летрозол ингибирует ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома P₄₅₀, что в итоге снижает биосинтез эстрогенов во всех тканях.
У здоровых женщин в постменопаузе применение летрозола однократно в дозе 0.1, 0.5 и 2.5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75-78% и на 78%, соответственно. Максимальное снижение достигается через 48-78 ч.
У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе от 0.1 до 5 мг приводит к снижению уровней эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного уровня. При использовании препарата в дозе 0.5 мг и более во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже порога чувствительности используемого метода определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов. Супрессия эстрогенов поддерживалась на протяжении лечения у всех пациенток.
Летрозол - высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не обнаружено. У пациенток в постменопаузе, которым проводилось лечение летрозолом в суточной дозе 0.1-5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, АКТГ, а также активности ренина выявлено не было. Проведение теста стимуляции с АКТГ через 6 и 12 недель лечения летрозолом в суточной дозе 0.1; 0.25; 0.5; 1; 2.5 и 5 мг не выявило сколько-нибудь заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости в добавлении глюкокортикоидов и минералокортикоидов.
У здоровых женщин в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозах 0.1, 0.5 и 2.5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не выявлено. У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе от 0.1 до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, а также не было отмечено изменений функции щитовидной железы, которую оценивали по уровням тиреотропного гормона, T4 и T3.

Фармакокинетика

Всасывание
Летрозол быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ (средняя величина биодоступности составляет 99.9%). Пища незначительно снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови /t_max/ составляет 1 ч при приеме Фемары натощак и 2 ч - при приеме с пищей; среднее значение C_max составляет 129±20.3 нмоль/л при приеме натощак и 98.7±18.6 нмоль/л - при приеме с пищей), однако степень абсорбции летрозола (при оценке по AUC) не изменяется. Небольшие изменения в скорости абсорбции расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение
Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином - 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% от его уровня в плазме крови. После применения 2.5 мг ¹⁴C меченного летрозола приблизительно 82% радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Следовательно, системное воздействие метаболитов летрозола невелико. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Кажущийся V_d в период равновесного состояния составляет около 1.87±0.47 л/кг.
Метаболизм и выведение
Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения. Метаболический клиренс летрозола составляет 2.1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (около 90 л/ч). Было выявлено, что превращение летрозола в его метаболит осуществляется под действием изоферментов 3A4 и 2A6 цитохрома P₄₅₀. Образование небольшого числа других, пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного активного вещества с мочой и калом играют лишь небольшую роль в общей элиминации летрозола. В течение 2 недель, прошедших после введения здоровым добровольцам в постменопаузе 2.5 мг ¹⁴C меченного летрозола, в моче было обнаружено 88.2±7.6% радиоактивности, а в кале - 3.8±0.9%. По крайней мере 75% радиоактивности, обнаруживающейся в моче за период до 216 ч (84.7±7.8% от величины дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, около 9% - на 2 других неидентифицированных метаболита и 6% - на неизмененный летрозол.
Кажущийся конечный T_1/2 из плазмы составляет около 2 суток. После ежедневного применения препарата в дозе 2.5 мг C_ss летрозола достигается в пределах от 2 до 6 недель, при этом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. В то же время значение C_ss в 1.5-2 раза превышает то значение C_ss, которое можно было бы предсказать на основании расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2.5 мг его фармакокинетика имеет нелинейный характер. Поскольку C_ss летрозола поддерживается в ходе лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что продолжающегося накопления летрозола не происходит.
Фармакокинетические параметры летрозола не зависят от возраста пациента.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
В исследовании, проведенном у добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), было отмечено, что после однократного приема летрозола в дозе 2.5 мг его фармакокинетика не изменяется. В сходном исследовании, проведенном у добровольцев с различным состоянием функции печени, было установлено, что у лиц с умеренно выраженным нарушением функции печени (Child-Pugh B) средние величины AUC хотя и были на 37% выше, чем у здоровых лиц, но оставались в пределах того диапазона значений, которые наблюдались у лиц без нарушений функции печени. При изучении фармакокинетики однократной дозы летрозола у 8 больных с циррозом печени и тяжелыми нарушениями ее функции (Child-Pugh C) было отмечено увеличение AUC на 95% и T_1/2 на 187%, по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев (n=8). Таким образом, вполне вероятно, что у пациенток с раком молочной железы и сопутствующими тяжелыми нарушениями функции печени будут отмечаться более высокие уровни летрозола в крови, чем у пациенток, не имеющих тяжелых нарушений функции печени. Однако в этих случаях нет необходимости изменять дозу летрозола, поскольку имеются данные о хорошей переносимости высоких доз препарата (5-10 мг/сут) пациентками с раком молочной железы. В этих случаях рекомендуется постоянное тщательное наблюдение за больными.
В 2 контролируемых исследованиях, включавших 347 пациенток с распространенной формой рака молочной железы, не было отмечено какого-либо влияния нарушений функции почек (расчетные значения клиренса креатинина составляли 20-50 мл/мин) или нарушений функции печени на концентрации летрозола в плазме.

Показания

– в качестве препарата первой линии терапии распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе;
– лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами.

Режим дозирования

Для взрослых и пациенток пожилого возраста рекомендуемая доза Фемары составляет 2.5 мг 1 раз/сут, ежедневно. Лечение препаратом следует продолжать до тех пор, пока не станут очевидными признаки прогрессирования заболевания. У пациенток пожилого возраста коррекция дозы Фемары не требуется.
У детей препарат не применяется.
У пациенток с нарушениями функции печени или почек (клиренс креатинина >= 10 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется. Тем не менее, пациентки с тяжелыми нарушениями функции печени (Child-Pugh C) должны находиться под постоянным наблюдением.

Побочное действие

Нежелательные явления, отмеченные в клинических исследованиях, были в основном слабо или умеренно выраженными. Нежелательные явления значительной степени выраженности, требующие прекращения лечения, были зарегистрированы лишь в редких случаях. Многие нежелательные явления могут быть обусловлены как основным заболеванием, так и естественными фармакологическими последствиями дефицита эстрогенов (например, приливы, истончение волос). Ниже приведены нежелательные явления, зарегистрированные в контролируемом клиническом исследовании препарата Фемара, который назначали 174 больным в суточной дозе 2.5 мг в течение периода до 33 месяцев. Связь данных нежелательных явлений с применением Фемары была расценена исследователями как возможная.
Головная боль 6.9%; тошнота 6.3%; периферические отеки 6.3%; общая слабость 5.2%; приливы 5.2%; истончение волос 3.4%; сыпь (включая эритематозную и макуло-папулезную) 3.4%; рвота 2.9%; диспепсия 2.9%; увеличение массы тела 2.3%; мышечно-скелетные боли (включая боли в руках, боли в спине, боли в ногах и боли в костях скелета) 2.3%; анорексия 2.3%; вагинальные кровотечения 1.7%; лейкорея 1.7%; запор 1.7%; головокружение 1.1%; повышение аппетита 1.1%; повышенное потоотделение 1.1%; одышка 0.6%; тромбофлебит 0.6%; кровянистые выделения из влагалища 0.6%. Описаны по 3 случая уменьшения массы тела и развития генерализованных отеков.

Противопоказания

– эндокринный статус, характерный для пременопаузного периода;
– беременность;
– лактация;
– повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Беременность и лактация

Препарат Фемара противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

Особые указания

Нет данных о применении Фемары у пациенток с клиренсом креатинина < 10 мл/мин. Перед назначением Фемары таким пациенткам следует тщательно взвесить соотношение между потенциальным риском и ожидаемым эффектом лечения.
Пациентки с тяжелыми нарушениями функции печени (Child-Pugh C) должны находиться под постоянным наблюдением.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Маловероятно, что применение Фемары нарушит способность пациенток водить автомобиль или управлять механизмами. Однако, поскольку при лечении препаратом наблюдались общая слабость и головокружения, следует предупреждать пациенток о том, что их физические и/или психические способности, требующиеся для вождения автомобиля или управления механизмами, могут нарушаться.

Передозировка

Имеются отдельные сообщения о случаях передозировки Фемары.
Лечение: какие-либо специфические методы лечения передозировки неизвестны. Показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном назначении Фемары с циметидином и варфарином клинически значимых взаимодействий не наблюдается.
Обзор и анализ базы данных всех проведенных клинических исследований показал, что клинически значимых взаимодействий Фемары с другими часто применяемыми препаратами отмечено не было.
Клинического опыта по применению Фемары в комбинации с другими противоопухолевыми средствами в настоящее время не имеется.
Согласно результатам исследований in vitro, летрозол подавляет активность изоферментов цитохрома Р₄₅₀ - 2А6 и 2С19 (причем последнего – умеренно). При решении вопроса о значении этих данных для клиники необходимо учитывать, что изофермент CYP2A6 не играет существенной роли в метаболизме лекарственных препаратов. В экспериментах in vitro было показано, что летрозол, применяемый в концентрациях, в 100 раз превышающих равновесные значения в плазме, не обладает способностью существенно подавлять метаболизм диазепама (субстрата для CYP2С19). Таким образом, клинически значимые взаимодействия с изоферментом CYP2С19 маловероятны. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при совместном применении летрозола и препаратов, метаболизирующихся преимущественно при участии вышеназванных изоферментов и имеющих узкий терапевтический индекс.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить при температуре не выше 30°C, в недоступном для детей месте. Препарат не следует использовать после истечения срока годности, обозначенного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.