Ребетол (капс. 200 мг N140) Шеринг-Плау Лабо Н.В. - Бельгия
- Категория:
- J05.Противовирусные препараты
- Вещество:
- Рибавирин
- МНН:
- Рибавирин
- Штрих-код:
- 4602210002575
ОПИСАНИЕ:
Ребетол выпускается в виде капсул для приема внутрь. В одной капсуле ребетола содержится 200 мг рибавирина в качестве активного вещества. Неактивные ингредиенты: микрокристаллическая целлюлоза, моногидрат лактозы, натриевая соль кроскармеллозы, стеарат магния. Оболочка капсулы: желатин, лаурилсульфат натрия, диоксид кремния, диоксид титана. Состав надписи на капсуле: шеллак, безводный этанол, изопропанол, н-бутанол, пропиленгликоль, гидроксид аммония, краситель голубой (E 132).
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:
Ребетол является синтетическим аналогом нуклеозидов, активных in-vitro в отношении некоторых РНК- и ДНК-содержащих вирусов. Ни ребетол, ни внутриклеточные нуклеотидные метаболиты ребетола в физиологических концентрациях не обнаруживали признаков ингибирования ферментов, специфичных для вируса гепатита С, или подавления репликации вируса гепатита С.
В проводившихся клинических испытаниях монотерапия ребетолом не приводила к элиминации вируса гепатита (РНК-вируса гепатита С) или улучшению гистологической характеристики печени после 6-12 месяцев применения препарата и в течение 6 месяцев последующих наблюдений.
Данные клинических исследований показывают, что применение ребетола как единственного терапевтического средства при гепатите С, в том числе при его хронической форме, неэффективно.
Однако комбинированное лечение ребетолом и интерфероном альфа-2б больных гепатитом С, имевших рецидив заболевания на фоне монотерапии интерфероном альфа-2б, оказалось в 10 раз более эффективно, чем монотерапия интерфероном альфа-2б и примерно в 3 раза более эффективно у больных, ранее не лечившихся интерфероном альфа-2б.
Механизм, посредством которого ребетол в комбинации с интерфероном альфа-2б проявляет свое противовирусное действие, в частности против вируса гепатита С, неизвестен.
Фармакокинетика:
Ребетол легко всасывается после приема внутрь разовой дозы препарата (Tmax = 1,5 ч), после чего он быстро распределяется в организме. Выведение ребетола из организма медленное. Величины полупериодов всасывания, распределения и выведения разовой дозы составляют 0,05, 3,73 и 79 ч соответственно. Ребетол всасывается почти полностью; лишь около 10% меченой дозы выделяется с фекалиями. Тем не менее, абсолютная биодоступность составляет примерно 45-65%, что, по-видимому, связано с метаболизмом первого прохождения. Между дозой и показателем биодоступности (AUCtf) существует линейная зависимость при приеме ребетола в разовых дозах от 200 мг до 1200 мг. Объем распределения составляет приблизительно 5000 л. Ребетол не связывается с белками плазмы.
Перенос ребетола вне плазмы был изучен особенно детально для эритроцитов; было показано, что, в основном, транспорт происходит с участием уравновешивающего нуклеозидного переносчика типа es. Этот вид переносчика присутствует практически у всех типов клеток и может быть фактором, обуславливающим большой объем распределения ребетола.
Метаболизм ребетола осуществляется двумя путями: 1) обратимое фосфорилирование и 2) расщепляющие превращения, куда входят дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболита. Сам ребетол и его метаболиты - триазолкарбоксамид и триазолкарбоновая кислота - выводятся из организма с мочой.
При неоднократном введении ребетол накапливается в плазме в больших количествах; соотношение показателей биодоступности (AUC12h) при повторном приеме и однократном приеме равно шести. При пероральном приеме (600 мг дважды в день) стационарная концентрация ребетола в плазме достигалась к концу 4 недели; при этом она составляла примерно 2200 нг/мл. После прекращения приема период полувыведения ребетола составлял около 298 ч, что, по-видимому, говорит о его замедленном выведении из других участков организма, кроме плазмы.
У больных, страдающих почечной недостаточностью, фармакокинетика ребетола при однократном приеме изменилась (показатели AUCtf и Cmax увеличились) по сравнению с контролем (клиренс креатинина > 90 мл/мин). Это изменение, скорее всего, обусловлено снижением истинного клиренса у таких больных. Концентрация ребетола в плазме при гемодиализе существенно не меняется.
Фармакокинетика ребетола при введении однократной дозы больным, страдающим печеночной недостаточностью малой, умеренной или сильной степени тяжести (типы A, B или C по классификации Чайлд-Пью), аналогична фармакокинетике ребетола у здоровых лиц в группе контроля.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ:
Биодоступность однократной пероральной дозы ребетола увеличивалась при приеме пищи с высоким содержанием жиров (показатели AUCtf и Cmax увеличивались на 70%). Возможно, что повышение биодоступности в этом исследовании было обусловлено замедлением транспорта ребетола или изменением рН. Значение данного исследования для клиники не определено. При исследовании клинической эффективности больным не давалось никаких инструкций по поводу времени приема препарата по отношению к приему пищи. Тем не менее, с целью достижения максимальной концентрации ребетола в плазме рекомендуется принимать препарат вместе с пищей.
Исследование лекарственного взаимодействия ребетола проводилось только с участием интерферона альфа-2б и антацидов.
Биодоступность ребетола в дозе 600 мг снижалась при совместном приеме антацидного препарата, содержащего соединения магния и алюминия или симетикон; показатель AUCtf уменьшился на 14%. Возможно, что снижение биодоступности в этом исследовании было вызвано замедлением транспорта ребетола или изменением рН. Представляется, что данное взаимодействие не является клинически значимым.
По данным фармакокинетического исследования, при неоднократном совместном применении не было отмечено взаимодействия между ребетолом и интерфероном альфа-2б.
Рибавирин in vitro показал способность ингибировать фосфориллирование зидовудина и ставудина. Клиническая значимость этих данных до конца не ясна. Однако, они дают основания полагать, что конкурентное применение ребетола с зидовудином или ставудином может привести к повышенной концентрации ВИЧ в плазме крови. Поэтому рекомендуется тщательное мониторирование показателей концентрации РНК-ВИЧ в плазме у больных, которым проводится лечение ребетолом в комбинации с одним из этих двух средств. При повышении уровня концентрации РНК-ВИЧ в плазме, использование ребетола в сочетании с ингибиторами реверс транскриптазы следует пересмотреть.
Доказательства взаимодействия ребетола с ненуклеозидными ингибиторами реверс транскриптазы или ингибиторами протеаз не имеется. В связи с этим, ребетол можно назначать совместно с этими средствами для лечения больных сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита С.
Возможность лекарственного или иного вида взаимодействия с ребетолом может сохраняться до двух месяцев (5 периодов полужизни ребетола) после прекращения его применения в связи с замедленным выведением.
По результатам исследований in-vivo на микросомальных препаратах печени человека и крысы, ферменты цитохрома Р450 не участвуют в метаболических превращениях ребетола. Ребетол не является ингибитором ферментов цитохрома Р450. Токсикологические испытания не дают оснований полагать, что ребетол стимулирует ферментную активность печени. Таким образом, возникновение какого-либо взаимодействия с участием цитохрома P450 маловероятно.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ:
Ребетол показан, в сочетании с интерфероном альфа-2б, для лечения больных хроническим гепатитом С в возрасте от 18 лет, ранее получавших лечение альфа интерфероном и имевших на него благоприятный ответ (нормализация АЛТ к концу лечебного курса), у которых впоследствии возник рецидив заболевания. Ребетол, в сочетании с интерфероном альфа-2б, также показан для лечения больных с доказанным на основании гистологического исследования хроническим гепатитом С, которым лечение ранее не проводилось, не имеющих признаков декомпенсации заболевания печени, с увеличенной АЛТ, серопозитивных к РНК-вирусу гепатита С, при наличии фиброза или выраженной воспалительной активности.
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ:
Ребетол принимают внутрь в дозе 1000-1200 мг в день, эту дозу разделяют на два приема (утром и вечером) и совмещают с приемом пищи. Одновременно назначается интерферон альфа-2б в виде подкожных инъекций три раза в неделю по 3 млн. МЕ. Рекомендуемые дозы ребетола зависят от массы тела пациента:
- при массе тела 75 кг и ниже пациент должен получать в день 1000 мг препарата в два приема: две капсулы по 200 мг утром и три капсулы по 200 мг вечером;
- при массе тела выше 75 кг пациент должен получать в день 1200 мг препарата в два приема: три капсулы по 200 мг утром и три капсулы по 200 мг вечером.
Длительность лечения зависит от клинического течения заболевания.
Рекомендуемая продолжительность курса лечения для больных с рецидивом заболевания после предшествующего лечения - 6 месяцев, а для больных, которым лечение ранее не проводилось, - минимум 24 недели. Лечение в последнем случае должно быть продлено на такой же 24-недельный период (в общей сложности до 48 недель) тем больным, с вирусом генотипа 1, у кого перед началом лечения определялась высокая вирусная нагрузка (концентрация РНК-вируса гепатита С в крови), а к концу первых 24 недель лечения РНК-вирус гепатита С перестал выявляться.
При возникновении серьезных нежелательных явлений или отклонений в лабораторных показателях во время применения ребетола следует скорректировать дозу или приостановить прием препарата до прекращения нежелательных явлений.
Ребетол выпускается в виде капсул для приема внутрь. В одной капсуле ребетола содержится 200 мг рибавирина в качестве активного вещества. Неактивные ингредиенты: микрокристаллическая целлюлоза, моногидрат лактозы, натриевая соль кроскармеллозы, стеарат магния. Оболочка капсулы: желатин, лаурилсульфат натрия, диоксид кремния, диоксид титана. Состав надписи на капсуле: шеллак, безводный этанол, изопропанол, н-бутанол, пропиленгликоль, гидроксид аммония, краситель голубой (E 132).
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:
Ребетол является синтетическим аналогом нуклеозидов, активных in-vitro в отношении некоторых РНК- и ДНК-содержащих вирусов. Ни ребетол, ни внутриклеточные нуклеотидные метаболиты ребетола в физиологических концентрациях не обнаруживали признаков ингибирования ферментов, специфичных для вируса гепатита С, или подавления репликации вируса гепатита С.
В проводившихся клинических испытаниях монотерапия ребетолом не приводила к элиминации вируса гепатита (РНК-вируса гепатита С) или улучшению гистологической характеристики печени после 6-12 месяцев применения препарата и в течение 6 месяцев последующих наблюдений.
Данные клинических исследований показывают, что применение ребетола как единственного терапевтического средства при гепатите С, в том числе при его хронической форме, неэффективно.
Однако комбинированное лечение ребетолом и интерфероном альфа-2б больных гепатитом С, имевших рецидив заболевания на фоне монотерапии интерфероном альфа-2б, оказалось в 10 раз более эффективно, чем монотерапия интерфероном альфа-2б и примерно в 3 раза более эффективно у больных, ранее не лечившихся интерфероном альфа-2б.
Механизм, посредством которого ребетол в комбинации с интерфероном альфа-2б проявляет свое противовирусное действие, в частности против вируса гепатита С, неизвестен.
Фармакокинетика:
Ребетол легко всасывается после приема внутрь разовой дозы препарата (Tmax = 1,5 ч), после чего он быстро распределяется в организме. Выведение ребетола из организма медленное. Величины полупериодов всасывания, распределения и выведения разовой дозы составляют 0,05, 3,73 и 79 ч соответственно. Ребетол всасывается почти полностью; лишь около 10% меченой дозы выделяется с фекалиями. Тем не менее, абсолютная биодоступность составляет примерно 45-65%, что, по-видимому, связано с метаболизмом первого прохождения. Между дозой и показателем биодоступности (AUCtf) существует линейная зависимость при приеме ребетола в разовых дозах от 200 мг до 1200 мг. Объем распределения составляет приблизительно 5000 л. Ребетол не связывается с белками плазмы.
Перенос ребетола вне плазмы был изучен особенно детально для эритроцитов; было показано, что, в основном, транспорт происходит с участием уравновешивающего нуклеозидного переносчика типа es. Этот вид переносчика присутствует практически у всех типов клеток и может быть фактором, обуславливающим большой объем распределения ребетола.
Метаболизм ребетола осуществляется двумя путями: 1) обратимое фосфорилирование и 2) расщепляющие превращения, куда входят дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболита. Сам ребетол и его метаболиты - триазолкарбоксамид и триазолкарбоновая кислота - выводятся из организма с мочой.
При неоднократном введении ребетол накапливается в плазме в больших количествах; соотношение показателей биодоступности (AUC12h) при повторном приеме и однократном приеме равно шести. При пероральном приеме (600 мг дважды в день) стационарная концентрация ребетола в плазме достигалась к концу 4 недели; при этом она составляла примерно 2200 нг/мл. После прекращения приема период полувыведения ребетола составлял около 298 ч, что, по-видимому, говорит о его замедленном выведении из других участков организма, кроме плазмы.
У больных, страдающих почечной недостаточностью, фармакокинетика ребетола при однократном приеме изменилась (показатели AUCtf и Cmax увеличились) по сравнению с контролем (клиренс креатинина > 90 мл/мин). Это изменение, скорее всего, обусловлено снижением истинного клиренса у таких больных. Концентрация ребетола в плазме при гемодиализе существенно не меняется.
Фармакокинетика ребетола при введении однократной дозы больным, страдающим печеночной недостаточностью малой, умеренной или сильной степени тяжести (типы A, B или C по классификации Чайлд-Пью), аналогична фармакокинетике ребетола у здоровых лиц в группе контроля.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ:
Биодоступность однократной пероральной дозы ребетола увеличивалась при приеме пищи с высоким содержанием жиров (показатели AUCtf и Cmax увеличивались на 70%). Возможно, что повышение биодоступности в этом исследовании было обусловлено замедлением транспорта ребетола или изменением рН. Значение данного исследования для клиники не определено. При исследовании клинической эффективности больным не давалось никаких инструкций по поводу времени приема препарата по отношению к приему пищи. Тем не менее, с целью достижения максимальной концентрации ребетола в плазме рекомендуется принимать препарат вместе с пищей.
Исследование лекарственного взаимодействия ребетола проводилось только с участием интерферона альфа-2б и антацидов.
Биодоступность ребетола в дозе 600 мг снижалась при совместном приеме антацидного препарата, содержащего соединения магния и алюминия или симетикон; показатель AUCtf уменьшился на 14%. Возможно, что снижение биодоступности в этом исследовании было вызвано замедлением транспорта ребетола или изменением рН. Представляется, что данное взаимодействие не является клинически значимым.
По данным фармакокинетического исследования, при неоднократном совместном применении не было отмечено взаимодействия между ребетолом и интерфероном альфа-2б.
Рибавирин in vitro показал способность ингибировать фосфориллирование зидовудина и ставудина. Клиническая значимость этих данных до конца не ясна. Однако, они дают основания полагать, что конкурентное применение ребетола с зидовудином или ставудином может привести к повышенной концентрации ВИЧ в плазме крови. Поэтому рекомендуется тщательное мониторирование показателей концентрации РНК-ВИЧ в плазме у больных, которым проводится лечение ребетолом в комбинации с одним из этих двух средств. При повышении уровня концентрации РНК-ВИЧ в плазме, использование ребетола в сочетании с ингибиторами реверс транскриптазы следует пересмотреть.
Доказательства взаимодействия ребетола с ненуклеозидными ингибиторами реверс транскриптазы или ингибиторами протеаз не имеется. В связи с этим, ребетол можно назначать совместно с этими средствами для лечения больных сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита С.
Возможность лекарственного или иного вида взаимодействия с ребетолом может сохраняться до двух месяцев (5 периодов полужизни ребетола) после прекращения его применения в связи с замедленным выведением.
По результатам исследований in-vivo на микросомальных препаратах печени человека и крысы, ферменты цитохрома Р450 не участвуют в метаболических превращениях ребетола. Ребетол не является ингибитором ферментов цитохрома Р450. Токсикологические испытания не дают оснований полагать, что ребетол стимулирует ферментную активность печени. Таким образом, возникновение какого-либо взаимодействия с участием цитохрома P450 маловероятно.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ:
Ребетол показан, в сочетании с интерфероном альфа-2б, для лечения больных хроническим гепатитом С в возрасте от 18 лет, ранее получавших лечение альфа интерфероном и имевших на него благоприятный ответ (нормализация АЛТ к концу лечебного курса), у которых впоследствии возник рецидив заболевания. Ребетол, в сочетании с интерфероном альфа-2б, также показан для лечения больных с доказанным на основании гистологического исследования хроническим гепатитом С, которым лечение ранее не проводилось, не имеющих признаков декомпенсации заболевания печени, с увеличенной АЛТ, серопозитивных к РНК-вирусу гепатита С, при наличии фиброза или выраженной воспалительной активности.
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ:
Ребетол принимают внутрь в дозе 1000-1200 мг в день, эту дозу разделяют на два приема (утром и вечером) и совмещают с приемом пищи. Одновременно назначается интерферон альфа-2б в виде подкожных инъекций три раза в неделю по 3 млн. МЕ. Рекомендуемые дозы ребетола зависят от массы тела пациента:
- при массе тела 75 кг и ниже пациент должен получать в день 1000 мг препарата в два приема: две капсулы по 200 мг утром и три капсулы по 200 мг вечером;
- при массе тела выше 75 кг пациент должен получать в день 1200 мг препарата в два приема: три капсулы по 200 мг утром и три капсулы по 200 мг вечером.
Длительность лечения зависит от клинического течения заболевания.
Рекомендуемая продолжительность курса лечения для больных с рецидивом заболевания после предшествующего лечения - 6 месяцев, а для больных, которым лечение ранее не проводилось, - минимум 24 недели. Лечение в последнем случае должно быть продлено на такой же 24-недельный период (в общей сложности до 48 недель) тем больным, с вирусом генотипа 1, у кого перед началом лечения определялась высокая вирусная нагрузка (концентрация РНК-вируса гепатита С в крови), а к концу первых 24 недель лечения РНК-вирус гепатита С перестал выявляться.
При возникновении серьезных нежелательных явлений или отклонений в лабораторных показателях во время применения ребетола следует скорректировать дозу или приостановить прием препарата до прекращения нежелательных явлений.